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◎洪恒飞 卢欣怡 本报记者 蒋云

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。 由于患者胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，血糖调节功能受损，必须采用外源性胰岛素进行治疗。 其中，口服胰岛素使用方便，患者依从性好，但难以克服胃肠道严格的三重屏障，尚未应用于临床。

7月16日，科技日报记者获悉，浙江大学、爱丁堡大学联合学院、浙江大学医学院附属第二医院（以下简称二院）周敏研究员团队浙江大学医院）严胜教授采用绿色营养源食品小球藻吸收胰岛素。 并用海藻酸钠凝胶包裹，制成微藻-胰岛素复合口服给药系统。 该输送系统可以在小鼠实验中保护胰岛素“突围”，并实现肠道内的响应性药物释放。 相关研究论文近期发表在国际期刊《美国化学会纳米》（“ACS Nano”）上。

注射毒品有很多不便

根据国际糖尿病联合会（IDF）2021年发布的第10版《IDF全球糖尿病地图》显示，当时全球有5.37亿成年人患有糖尿病； 中国有1.41亿成年人患有糖尿病，约占国内成年人口的50%。 占总数的13%。

糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。 浙江大学第二医院内分泌科副主任医师康映秀介绍，1型糖尿病是儿童时期最常见的慢性病之一，但1型糖尿病在成人中也时有发生。 主要原因是产生胰岛素的胰腺β细胞遭到破坏，导致胰岛素缺乏。

临床上，大多数糖尿病患者患有2型糖尿病，这是由遗传和环境因素共同作用而形成的。 患者通常摄入过多的高糖饮食，导致胰岛素需要量增加，产生胰岛素抵抗，或者受体细胞对胰岛素敏感。 缺乏敏感性会阻碍血糖的及时处理。 这两种类型的糖尿病都会导致多种并发症。

当人体自身的胰岛素分泌不足以控制血糖时，就需要补充外源胰岛素。 1921年，加拿大科学家首次发现并纯化了胰岛素。 1965年，中国科学家成功合成了结晶牛胰岛素，这也是世界上第一个人工合成的蛋白质。

“目前，胰岛素主要通过皮下注射或静脉注射的方式给药。” 论文第一作者、浙江大学博士生任超杰介绍，很多患者每天都需要注射胰岛素，但注射方式的缺点也很明显，比如准备工作量太大，胰岛素需要冷藏，会引起疼痛等。

从副作用来看，长期在同一部位注射胰岛素的患者，皮下脂肪容易萎缩或肥大； 患者可能会出现注射部位发红、肿胀、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿等现象； 注射剂量过多会导致血糖迅速下降，引起饥饿、头晕、四肢麻木等症状。

如今，科学家们正在致力于开发各种非侵入性胰岛素输送途径，包括鼻腔、口腔和肺部，以使糖尿病患者受益。

口服胰岛素面临三大障碍

正常情况下，口服药物通过人体食道进入胃肠道，溶解在消化液中，被小肠绒毛吸收，进入血液和淋巴系统，随着血液循环到达全身。

由于胰岛素是由多种氨基酸合成的肽类物质，因此是一种分子量较大、易被酶降解、渗透性较低的蛋白质激素。 胃肠道内复杂多变的酸碱环境、消化系统中含有的各种蛋白酶、肠上皮细胞紧密排列和渗透环节中杯状细胞形成的粘膜屏障造成的狭窄通道。

任超杰介绍，胰岛素在进入血液之前必须保持完整的结构，但有了这三道屏障，很容易在途中被吸收和停止，失去降糖作用。 这也是胰岛素不能口服而需要注射的重要原因。

“提高口服胰岛素生物利用度的关键是提高其在消化道中的稳定性和在肠道细胞中的转运效率。” 周敏表示，目前主要有3条技术路线：修饰胰岛素化学结构、寻找安全高效的吸收促进剂和设计新型给药系统。

在修饰胰岛素化学结构方面，有研究人员发现，胰岛素与低分子量鱼精蛋白的共价连接可以显着改善肠粘膜层和上皮细胞的通透性，而胰岛素-胆酸共价结合物可以帮助回肠胆汁盐转运蛋白被小肠吸收...然而，共价修饰可能会影响胰岛素的生物活性。

在吸收促进剂方面，pH调节剂和酶抑制剂可以帮助胰岛素抵抗酶促降解，粘液渗透剂可以促进胰岛素通过粘膜屏障。 虽然在实验阶段，各种加速器有不同的效果，但要应用于临床，许多问题还有待解决。

例如，今年1月，以色列公司宣布其口服胰岛素ORMD-0801治疗2型糖尿病的III期临床试验未达到主要和次要终点。 这款口服胰岛素使用了pH屏蔽涂层、蛋白酶抑制剂等多种方法，最终以失败告终。

“新型给药系统的载体有多种类型。”周敏说。 例如，基于脂质材料的纳米载体和二氧化硅纳米粒子等无机纳米载体已被用于开发胰岛素递送系统。

新的传送系统“任务必须到达”

周敏介绍，微藻可以利用表面结构或非共价静电相互作用来携带药物。 研究团队在前期筛选各类微藻的胰岛素负荷能力时，发现小球藻效果最好，因此决定利用小球藻来吸收胰岛素。

周敏介绍，其团队设计的输送系统中使用的海藻酸钠凝胶粘度高，能有效隔离消化酶，在近中性和碱性环境中可以溶解，但在酸性环境中不溶于水，可以与胰岛素结合。不被胃酸破坏，更容易在小肠吸收，相当于突破了两道屏障。

当胰岛素在海藻酸钠凝胶的帮助下到达小肠，抵抗蛋白酶的“轰炸”和胃酸的攻击，几经阻挠后，就会迎来最后一道屏障——肠道通透性屏障。

“肠道吸收主要分为两种途径：跨细胞途径和旁细胞途径。” 周敏介绍，一些研究利用渗透促进剂强行打开肠上皮间隙，让胰岛素分子通过细胞旁途径，但存在肠道损伤的风险。 。 在团队研究的口服胰岛素递送系统中，海藻酸钠凝胶包衣可以粘附在肠壁上，延长停留时间，创造一个相对安全的递送环境。 致力于小球藻并受到海藻酸钠凝胶的保护，胰岛素可以在肠道中安全缓慢地解离，通过肠上皮细胞的胞吞和胞吐进入血液。

任超杰补充道，在他们的研究中，还有一个保持完整结构的输送系统，被肠道M细胞（可以简单理解为肠道巨噬细胞）摄取，输送到淋巴循环，最后进入血液。 一主一辅、一快一慢两种吸收机制，确保输送系统具有有效、长期的降糖作用。

在这项研究中，团队构建了链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型，发现口服微藻-胰岛素复合口服给药系统后，体内血糖明显降低，并在12天内保持在稳定水平。小时。 同时，研究小组发现，长期饲喂载体小球藻和海藻酸钠凝胶可以有效改善2型糖尿病小鼠的肠道菌群紊乱，显着提高其胰岛素敏感性，改善其胰岛素抵抗，缓解小大鼠器官功能障碍。损害。

此外，团队通过研究微藻-胰岛素复合口服递送系统的体外和体内生物安全性，并观察每天口服该递送系统30天的小鼠，初步验证了该递送系统具有良好的生物相容性。

“该递送系统的可行性已在小鼠身上得到验证，且该递送系统具有原料天然、无毒、成本低廉等优点，可制成冻干粉剂，便于长期保存和运输”。 周敏表示，但要走向产业化，还需要进行大规模动物实验进行系统验证。

周敏告诉记者，与其他新药研发流程类似，输送系统必须经过临床试验、安全性评价等阶段，才能真正成为产品。 这个时期，技术进步和风险投资是不可或缺的。 围绕产业化目标，相关工作正在有序推进。 （来源：科技日报）

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