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近日，尚德健康与武汉大学人民医院肿瘤中心陈永顺教授联合开展的题为“Fecal plus and in : an open-label, -arm, II期试验(-215)”的研究论文发表在《The 《柳叶刀》正式发布。

在这项研究中，研究人员进行了一项 2 期试验 (-215)，以评估肠道菌群移植 (FMT) 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼治疗 MSS 转移性 CRC 患者的疗效。 和安全。 结果表明，FMT联合替雷利珠单抗和呋喹替尼治疗难治性和MSS转移性CRC患者具有良好的临床活性，且治疗安全性可控。

【研究背景】

结直肠癌（CRC）是世界上最常见的三种癌症之一，死亡率位居前两位，预计2020年将有20,000例新发病例和20,000例死亡。在转移性肿瘤中，氟尿嘧啶双联或三联化疗联合抗肿瘤药物-血管内皮生长因子（VEGF）或抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗是全球公认的一线和二线治疗标准。 然而，目前可用的三线及以上治疗方案有限，仅包括瑞非尼和TAS-102加贝伐珠单抗，且要么疾病控制效果不理想，要么治疗相关不良事件（TRAE）发生率相对较高。 因此，迫切需要转移性结直肠癌（mCRC）的有效晚期治疗。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的加入极大地改变了大多数癌症的治疗格局。 ICI 优先推荐用于错配修复缺陷 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 肿瘤，包括 CRC。 然而，在 mCRC 中，只有约 5% 的患者具有 dMMR/MSI-H 表型。 错配修复完整或微卫星稳定（pMMR/MSS）CRC患者占大多数，由于肿瘤的免疫抑制微环境，这些患者对ICIs很少有反应。

合理的治疗组合已被广泛探索。 临床数据表明，ICIs 联合抗血管生成治疗对于接受标准奥沙利铂和伊立替康治疗失败或进展的 MSS mCRC 患者具有潜在的协同作用。 瑞戈非尼联合纳武单抗治疗晚期 MSS CRC 患者的 ORR 为 33%，mPFS 为 7.9 个月。 在MSS mCRC患者中，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的ORR为15.2%，mPFS为2.1个月，mOS为15.5个月。

呋喹替尼是一种高选择性 VEGFR-1、-2 和 -3 的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。 根据研究，经国家药品监督管理局批准用于转移性结直肠癌的三线治疗，mPFS为3.7个月，mOS为9.3个月。 在标准治疗失败的 mCRC 患者中，呋喹替尼 + 信迪利单抗的 ORR 为 20.9%，DCR 为 88.4%，mPFS 为 5.6 个月，mOS 为 14.3 个月。 尽管有一些改进，TKI 与 ICI 联合使用的总体疗效仍然有限。

【研究进展】

越来越多的研究调查了 TKI 联合 ICI 治疗 MSS CRC 的策略，并取得了不同程度的成功。 在 2021 年 ASCO 会议上提出的 LEAP-005 研究评估了派姆单抗和仑伐替尼在 MSS mCRC 患者中的抗肿瘤活性，ORR 为 22%，mPFS 为 2.3 个月。

一项检查瑞戈非尼与 对 pMMR 结直肠癌患者疗效的 II 期试验显示 ORR 为 0%，mPFS 为 3.6 个月。 最近在 2023 年 ASCO-GI 会议上公布的 II 期 FRUIT 试验中，立体定向全身放疗联合呋喹替尼和替雷利珠单抗作为 MSS mCRC 的晚期治疗，显示 mPFS 改善了 8.5 个月，ORR 为 26%。 局部放疗作为免疫调节剂，可以在ICIs的基础上进一步加强疾病控制。

同样，基于肠道菌群的 FMT 作为一种有前途的补充方法，也被报道可以提高抗肿瘤免疫力并促进对 ICI 的反应。 研究人员对 10 名抗 PD-1 难治性转移性黑色素瘤患者进行了一项评估 FMT 联合 ICI 再诱导治疗的 1 期试验，观察到 2 例 PR 和 1 例 CR。 其他研究人员表明，FMT引起的肠道菌群紊乱可以克服抗PD-1耐药性，15名黑色素瘤患者中有6人在反应性FMT联合抗PD-1治疗后获得了耐药性。 快速而持久的临床效益。 研究人员发现，来自上皮癌患者的 FMT 改善了基于 PD-1 的免疫疗法对小鼠的抗肿瘤效果。 研究结果还表明，在结直肠癌荷瘤小鼠中，与单独使用抗 PD-1 治疗或 FMT 相比，FMT 和 PD-1 抑制剂联合治疗可带来更好的生存结果和肿瘤控制。

在这项试验中，研究人员纳入了至少在二线全身治疗失败后疾病进展的 MSS mCRC 患者，希望基于微生物群的治疗结合免疫治疗和抗血管生成靶向治疗的新策略能够改善临床结果。 正如预期，本研究观察到的生存获益结果如下：mPFS 改善 9.6 个月（95% CI 4.1 至 15.1），mOS 改善 13.7 个月（95% CI 9.3 至 17.7），ORR 改善 20%， DCR 增加了 95%。 总体而言，FMT 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼用于难治性 MSS 转移性 CRC 的三线或更高线治疗可提高患者生存率，并具有可控的安全性。 目前的研究结果表明，FMT 联合替雷利珠单抗和呋喹替尼对于该患者群体是一种有价值的新治疗选择。

抗肿瘤活性

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